整合素（Integrin）是一類由α和β亞基組成的異源二聚體跨膜糖蛋白受體家族，在細胞膜上雙向傳遞生化信号，使細胞能夠迅速響應胞内外的信号。不同的整合素組合構成了複雜的信号網絡，能夠調節一系列重要的生物學過程，如細胞生長、存活和遷移等。整合素信号通路的失調與包括癌症在内的多種疾病密切相關。整合素家族幾乎參與了癌症發生發展過程中的各個步驟，如發生、轉移和藥物抵抗；已成為藥物開發的重要靶點，現有超過130項與之相關的臨床試驗正在推進。2021年，2003网站太阳集团張定校團隊受邀在國際學術期刊Journal of Hematology & Oncology（2023 IF: 29.5）上綜述了整合素調控腫瘤幹性和治療抵抗的新機制。
然而，由于腫瘤具有高度異質性，整合素基因在不同癌種中扮演的角色和作用機制差别極大，嚴重阻礙了針對整合素基因的靶向治療方案的開發。近日，2003网站太阳集团的張定校團隊在Genomics, Proteomics & Bioinformatics（2023 IF: 11.5）上在線發表了題為Comprehensive Characterization of the Integrin Family Across 32 Cancer Types的原創性研究論文。該工作繪制了整合素家族在泛癌水平的變異圖譜，構建了其cancer-dependent的互作網絡，并鑒定了潛在靶向整合素的小分子藥物。
作者通過cBioPortal數據庫分析了32種癌症中26個整合素基因的變異情況。結果顯示33.5%的腫瘤至少含有一個整合素基因的變異。通過比較15種腫瘤與癌旁組織中的基因表達水平，發現所有整合素在15種癌症中均出現表達異常。在機制方面，首先，拷貝數變異（CNV）與基因表達的改變密切相關；擴增和缺失分别與mRNA表達的增加和減少有關（A）。整合轉錄組和表觀組數據發現，DNA甲基化以抑制基因表達為主，且單個基因DNA甲基化水平與表達水平之間的關系表現出基因特異性和癌種特異性（B）。分析發現miRNA也可以調控整合素基因的表達，其中在前列腺癌中以負調控關系為主，而腦膠質瘤中以正相關為主（C）。反式調控方面，大部分轉錄因可以正調控整合素基因的表達，說明這些轉錄因子整體上促進整合素基因的轉錄且與癌症類型關系較小（D）。
由于整合素基因表達和功能的異質性，作者通過加權評分法構建integrinScore模型，用以指征具體樣本中的整合素通路的整體活性。結合已有分型數據發現，integrinScore在多數癌種中與泛癌免疫亞型密切相關（A）。通路分析發現整合素家族與多種腫瘤hallmark之間存在互作，如增殖、幹性、轉移、免疫等，且呈現癌種特異性（B）。進一步整合分析發現在多種腫瘤轉移竈中，整合素通路的整體活性均顯著高于原位癌（C）；且integrinScore模型可用于預測病人對免疫治療的應答情況（D）。
為了便于研究者獲取整合素家族在泛癌水平的相關數據，作者搭建了用戶友好型的共享網站PIExplorer（http://computationalbiology.cn/PIExplorer），研究者可根據需求在不同模塊查詢、下載和自行分析相關數據。
本研究中，作者利用“幹濕”（生物信息學和細胞生物學）結合的方法，揭示了整合素基因家族在不同癌種中特異性的變異特征和互作網絡，繪制了其在泛癌水平上的功能異質性圖譜，也鑒定出并驗證了可以潛在靶向整合素通路的多個小分子藥物，為後續開展基于整合素紊亂驅動癌症的靶向治療提供了理論依據。本研究提示，針對表達失調和互作網絡具有明顯差異的整合素基因簇，在不同癌種中設計靶向治療的方案（如整合素短肽抑制劑+經典抗癌靶點或免疫檢查點抑制劑）時，需特别留意整合素基因的功能異質性（包括性别差異）。通常情況下，在靶向整合素基因的同時，抑制與其協同的分子通路，可能會對腫瘤細胞産生更好的殺傷效果。
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2003网站太阳集团博士後鄒成、熊江陵和碩士生朱金偉為論文共同第一作者，張定校教授為論文通訊作者。澳門大學的Edwin Cheung教授和2003网站太阳集团生物學院的彭友松教授均對本工作提供了幫助和建議。本研究得到了國家自然科學基金面上項目（81972418）、湖南省自然科學基金項目（2021JJ10028）、深圳市自然科學基金項目（JCYJ20220530160410024）、中央高校基礎科研經費、湖南省自然科學基金青年項目（2022JJ40111）和長沙市自然科學基金青年項目（kq2202182）的支持。本課題組常年接收保研生、博士生、博士後等，歡迎對腫瘤和免疫治療感興趣的學生到本實驗室進行學習與交流。
