競争性内源RNA（competing endogenous RNAs, ceRNA）是一種全新的基因表達調控模式，近年來備受學術界關注。早在2011年，Pier Paolo Pandolfi團隊就首次提出了“ceRNA假說”：即細胞内存在的ceRNAs（如mRNA，lncRNA等）能夠通過miRNA應答元件（MRE）競争性地結合相同的miRNA從而調節彼此表達水平[1]。後續諸多研究表明，ceRNAs可通過改變促癌或抑癌基因的表達水平來調控腫瘤的發生發展[2]。然而，對于不同的癌種，ceRNA相關研究的深度和廣度差别甚大。
前列腺癌（Prostate cancer, PCa）是影響全球中老年男性健康的最主要因素之一。在2024年全球男性腫瘤發病率和死亡率統計中，PCa分别排第二和第五位[3]。雄激素和雄激素受體（Androgen receptor, AR）在PCa的發生發展中起核心作用，故臨床上對早期PCa患者主要采取抗雄治療（Androgen deprivation therapy，ADT）。ADT對原位癌（Primary PCa）療效顯著，但對晚期或複發性癌症的療效有限；而且腫瘤對ADT的耐藥性不可避免，幾乎所有的病人都會在1-2年内以去勢抵抗性前列腺癌(Castration-resistant PCa，CRPC）的形式複發；目前，CRPC在全球範圍内基本是不治之症[4]。PCa的誘因錯綜複雜，其中轉錄失調是 “元兇”之一。而作為重要的轉錄調控機制，ceRNA相關研究在PCa中報道稀少。
近日，2003网站太阳集团張定校團隊在Oncogene上發表了題為An integrated ceRNA network identifies miR-375 as an upregulated miRNA playing a tumor suppressive role in aggressive prostate cancer的文章，發現了一個在PCa中高表達的miRNA卻發揮着抑癌基因的功能，并證實其可作為潛在的PCa治療靶點。
為了構建PCa不同發生發展階段的複雜ceRNA互作網絡，作者鑒定了從正常à原位癌à治療抵抗CRPC多個腫瘤時期之間的差異表達基因和差異miRNAs，并在此基礎上結合嚴格的篩選标準，繪制了目前PCa研究領域最為全面的ceRNA互作圖譜。作者從多個角度出發聚焦到了miR-375，發現miR-375表達水平在PCa中顯著上調（相較于正常組織），但細胞學試驗表明miR-375卻發揮着抑癌功能（包括腫瘤的體内生長和肺轉移）。值得注意的是，一個miRNA可以靶向多個基因，同時一個基因也可以被多個miRNA所靶向。故，很多緻癌基因和抑癌基因很可能是處于同一個miR-375所主導的ceRNA網絡内。分子機制研究表明miR-375可能是通過靶向更多的促癌因子（Oncogenic factor）進而釋放抑癌基因的表達，從而發揮抑癌的功能（A）。進一步，作者以SEC23A和PHTF2（均是miR-375的靶基因）為例，證明敲低它們會顯著抑制PCa細胞的生長和幹性，臨床樣本的IHC染色也顯示這兩個靶基因均在PCa中過表達（B），說明miR-375的諸多靶基因确實是Oncogenic factors。
在該項研究中，作者通過構建複雜的ceRNA互作網絡，驗證了ceRNA調控原理在PCa中的重要生物學作用。通過聚焦miR-375，揭示了ceRNA中的node miRNA的分子機理以及潛在的治療靶點。另外，在已有研究中miR-375在PCa中發揮的功能和機制并不清楚，且結論存在争議。其中最主要的原因之一是，已有的研究并未在全基因組範圍内鑒定miR-375的靶基因，也沒有從ceRNA互作的角度來解析miR-375與其他癌症相關基因的互作關系。因此，該研究從ceRNA互作的角度，為明晰miR-375在PCa中的功能和分子調控機制提供了新的認知。
全文銜接：https://www.nature.com/articles/s41388-024-03011-6
2003网站太阳集团的碩士畢業生陳夢婕、碩士生田禹（碩二）、博士後鄒成、和東南大學李文超醫師為論文的共同第一作者。博士後鄒成和張定校教授為論文的共同通訊作者。近年來，張定校課題組圍繞前列腺癌基因組學和腫瘤幹細胞，以及CRPC的靶向治療方面取得系列進展，先後在Sci Adv (2024), Oncogene (2024), JITC (2023), Nat Commun (2020)等知名期刊發表系列研究成果，并受邀在JHO（2021）、CMLS（2020）、Trends Cancer (2018) 等知名期刊發表相關綜述。課題組熱忱歡迎博士後和助理教授的加盟。
1. Salmena L, Poliseno L, Tay Y, Kats L, Pandolfi PP: A ceRNA hypothesis: the Rosetta Stone of a hidden RNA language? Cell 2011, 146(3):353-358.
2. Karreth FA, Pandolfi PP: ceRNA cross-talk in cancer: when ce-bling rivalries go awry. Cancer discovery 2013, 3(10):1113-1121.
3. Siegel RL, Giaquinto AN, Jemal A: Cancer statistics, 2024. CA: a cancer journal for clinicians 2024, 74(1):12-49.
4. Zhang D, Zhao S, Li X, Kirk JS, Tang DG: Prostate Luminal Progenitor Cells in Development and Cancer. Trends in cancer 2018, 4(11):769-783.
