19世紀中葉， William Coley使用了熱滅活的膿鍊球菌和粘質沙雷氏菌混合物，即“Coley’s toxin”來治療實體瘤，開創了細菌療法，被譽為“腫瘤免疫治療之父”。鼠傷寒沙門氏菌是一種常見的兼性厭氧菌，能夠選擇性地在缺氧的腫瘤微環境下生存繁殖。此外，沙門氏菌的細胞表面存在多種病原分子相關模式，這些細菌成分能夠被機體相應的受體識别，從而激活機體産生免疫反應。VNP20009是在野生型鼠傷寒沙門氏菌14028s的基礎上，通過敲除腺嘌呤和脂質A合成所必需的msbB和purI兩個基因獲得，在弱化細菌毒力的同時提高了其在富含嘌呤的腫瘤組織中特異性定殖的能力。2002年，VNP20009對一批黑色素瘤患者進行了I期臨床試驗，觀察到其在患者能夠承受的最高劑量下可以在腫瘤部位觀察到細菌定植，但卻沒能顯示出理想的抗腫瘤效果。鳥苷5'-二磷酸-3'-二磷酸（ppGpp）作為協調細胞大小和生長控制的關鍵調節器，是很多毒力基因表達所需要的關鍵信号分子，減毒菌株ΔppGpp是在14028s的基礎上敲除relA和spoT所得，顯著提高了小鼠的半緻死劑量。研究也表明ΔppGpp在體外對腫瘤細胞的侵襲性更小，毒力遠低于VNP20009，并且ΔppGpp在給予相同治療時表現出更好的治療和預後效果。因此，将ΔppGpp菌株的優勢整合至VNP20009菌株中，構建出腫瘤靶向特異性高、組織穿透深、全身毒性低的鼠傷寒沙門氏菌突變株顯得尤為重要。
近日，2003网站太阳集团鄭金海團隊在Theranostics期刊上發表題為Engineered oncolytic bacteria HCS1 exerts high immune stimulation and safety profiles for cancer therapy的文章。研究者開發出了一種新型的工程化溶瘤菌HCS1，顯示出良好的免疫激活能力和生物安全性，與臨床試驗菌株VNP20009相比具有明顯的提升。
首先，作者利用基因重組技術實現了在VNP20009菌株中對relA和spoT雙基因的敲除，構建出一種新的減毒工程菌，并命名為HCS1。改造後的HCS1較VNP20009而言具有更低的細胞毒性和侵襲力。在異種移植的結直腸癌MC38荷瘤小鼠模型中，通過尾靜脈注射HCS1可誘導更多的免疫細胞浸潤，釋放高水平的TNF-α、IL-1β等細胞因子，腫瘤組織中免疫應答顯著上調，細胞凋亡水平顯著上升。與VNP20009相比，高劑量的HCS1在體内仍然保持着較高的生物安全性和較優良的抗腫瘤效應，值得注意的是，當注射1×108CFUs細菌時，治療痊愈率能夠達到50%（8/16）。同時，為了評估該新型溶瘤細菌作為藥物遞送載體的能力，作者利用HCS1和VNP20009分别表達細菌溶菌素ClyA，體外檢測兩者蛋白表達能力相當，在體内實驗也顯示出良好的抗腫瘤活力。
總的來說，一種新型的工程化溶瘤沙門氏菌HCS1是對已進入臨床試驗的VNP20009菌株的升級，其安全性與抗腫瘤效應較VNP20009均具有明顯提升，該菌株有望為細菌介導的腫瘤治療應用到臨床提供新的策略，具有更好的臨床應用前景。
2003网站太阳集团鄭金海副教授為本文通訊作者，博士生孫妤婕為本文第一作者。本研究得到國家自然科學基金、湖南省自然科學基金等項目的資助。
作者簡介
鄭金海，現任2003网站太阳集团副教授、博士生導師、嶽麓學者。博士畢業于韓國國立全南大學，師從Jung-Joon Min院士。2018年加入2003网站太阳集团，主要從事減毒沙門氏菌介導的腫瘤診斷與治療、腫瘤免疫及腫瘤免疫微環境調控等研究。主持國家自然科學基金3項、湖南省自然科學基金2項、橫向課題2項等多個項目，以第一或通信作者在Sci Transl Med、Mol Ther、J Control Release等雜志發表SCI學術論文20餘篇，申請發明專利4項，擔任Sci Adv、Mol Ther、Adv Mater等多個雜志審稿人。課題組科研條件完善，待遇優厚，期待對此研究方向感興趣的青年才俊加入（助理教授有編制，博後薪酬豐厚）。
