TGF-β/SMAD 信号通路在生物系統中對細胞生長、增殖、分化和遷移的調節起着至關重要的作用。同時，TGF-β/SMAD 信号通路的空間、時間和動态變化能直接調節各種細胞功能，從而影響動物發育和疾病。該通路的信号轉導起始于配體TGF-β，通過激活下遊轉錄因子SMAD2 或者 SMAD3來調節各種不同細胞狀态特異性基因轉錄。目前已知TGF-β 家族受體和SMADs的蛋白穩定性由 Smurf E3 泛素連接酶和 USP4/11/15 去泛素化酶共同調節。由于TGF-β/SMAD信号通路複雜的空間、時間動态變化和調控不同生物學效應的複雜性，目前對其轉錄因子SMAD翻譯後修飾仍未完全了解。因此深入研究SMAD翻譯後的修飾對了解TGF-β信号通路在人類疾病中的作用機制，并為其臨床靶向治療提供有效的分子理論依據意義重大。
2022年1月3日，2003网站太阳集团周俊課題組與德國法蘭克福大學承辛來課題組聯合德國癌症研究中心和海德堡大學的研究人員在Journal of Cell Biology雜志上發表了題為 pVHL-mediated SMAD3 degradation suppresses TGFß signalling的研究論文。該研究發現了 Von-Hippel-Lindau-腫瘤抑制因子 (pVHL)作為E3泛素連接酶能調控 SMAD3泛素化和降解。這種在人體細胞和果蠅組織中對SMAD3 的負調控作用表明 pVHL在調節 TGF-β/SMAD信号通路中的保守作用，同時在維持組織穩态和動物發育中發揮着重要的作用。
TGF-β/SMAD 信号通路主要調控細胞增殖、遷移和組織發育。 該信号通路的失調與發育障礙和許多疾病息息相關。因此，有需要更深入地了解 TGF-β/SMAD 信号通路的動态翻譯後修飾的分子機制。作者先前的工作已表明的靛玉紅衍生物抑制劑 (E738) 會影響 SMAD3蛋白的穩定性【1】。在本研究中，他們結合蛋白質組學和 siRNA 篩選的方法并确定了E3 泛素連接酶 pVHL 與 SMAD3 泛素化和降解有關。為了研究 pVHL 如何與 SMAD3 相互作用并對其進行降解，他們進行了一系列生化分子實驗分析。他們的實驗證明了保守的 Mad 同源結構域 (MH2) 中的 LxLxxP 序列對于 pVHL 介導的 SMAD3 降解是不可或缺的。利用人類細胞模型，作者們的結果表明 pVHL 對 TGF-β/SMAD3 信号通路誘導的細胞遷移作用的影響呈負相關性。此外，在發育過程中的果蠅翅膀組織中，pVHL 反向調節 SMAD3 介導的細胞增殖、組織生長和發育模式形成。 目前已知TGF-β/SMAD 信号通路與多種人類疾病有關。如果在人類疾病中也能發現 pVHL 對 TGF-β/SMAD 信号通路的負調控作用，那将可以利用pVHL 作為治療 TGF-β/SMAD 信号通路相關疾病（如自身免疫性疾病，纖維化和癌症）的藥物靶點。
pVHL通過降解SMAD3來調節TGF-β信号通路的活性
2003网站太阳集团周俊教授與德國海德堡大學Yasamin Dabiri博士為本文共同第一作者，法蘭克福大學的承辛來教授為本文的通訊作者。
2003网站太阳集团周俊課題組主要緻力于利用動物模型研究信号通路與發育、菌群與宿主互作、幹細胞與組織代謝、衰老等重要的熱點領域。其相關成果主要發表在Journal of Cell Biology （2022），Developmental Cell（2021），Cell Chemical Biology（2021），PNAS （2020），Nature Communications （2017）等雜志上。現由于課題需要招聘助理教授1名和博士後1-2名，實驗室常年招收碩士和博士研究生，請有意者将簡曆發送至 junzhou82@yahoo.com。 歡迎訪問實驗室PI網頁了解詳細信息 （http:/info/1135/1365.htm）。
原文鍊接：https://doi.org/10.1083/jcb.202012097
1. Cheng, X., H. Alborzinia, K.-H. Merz, H. Steinbeisser, R. Mrowka, C. Scholl, I. Kitanovic, G. Eisenbrand, and S. Wölfl. 2012. Indirubin derivatives modulate TGFβ/BMP signaling at different levels and trigger ubiquitin-mediated depletion of nonactivated R-Smads. Chem. Biol. 19:1423–1436.
